抗肿瘤药物是临床治疗的刚需，也是医药创新研究的重要方向之一。近日，本报记者采访了中国工程院院士、空军军医大学国家分子医学转化中心主任陈志南和中国科学院院士、浙江大学化学工程与生物工程学院院长申有青，请他们分享我国抗肿瘤药物研发的前沿研究成果与产业实践路径。

抗体药物随治疗理念不断升级

  陈志南提出，肿瘤研究框架正在经历底层认知的更新，从传统的三维结构认知转向加入时间维度的四维时空模型。

  陈志南表示，癌症并非单一的细胞异常增殖，而是一个动态、多层次“失控器官式”的生态系统，其发生发展是癌细胞内在特性与组织微环境共同作用的动态过程。仅从癌细胞的内在分子特征来看待癌症的发生、发展属于一维认知；从组织层面的结构与微环境来看待，构成三维认知；加入时间维度再考虑，才能完整呈现肿瘤发生、发展、转移的全周期动态变化。这一认知更新为癌症治疗提供了全新的理论视角。

  在更新肿瘤认知框架的基础上，陈志南对肿瘤微环境的作用进行了阐释。他介绍，肿瘤的构成不只是肿瘤细胞本身，还包括血管内皮细胞、肿瘤相关成纤维细胞、巨噬细胞以及细胞外基质等多种组分。这些组分通过细胞间信号传导、代谢物交换等方式相互作用，共同塑造肿瘤的局部微环境。不同组分活化状态的差异，会直接影响肿瘤的生长、侵袭与转移能力，也会影响治疗药物的作用效果。全身的组织代谢、免疫状态、内分泌水平等因素也会通过循环系统作用于肿瘤微环境，对肿瘤的发展进程产生调控作用。因此，肿瘤治疗不能只关注肿瘤细胞本身，而要从局部微环境到全身系统进行多维度综合干预。

  伴随治疗理念的升级，肿瘤治疗药物也在经历技术迭代。陈志南介绍，抗体偶联类药物（ADC）是抗体药物升级的重要方向，历经多代技术演进。患者使用部分新一代ADC产品的中位生存期较传统一线治疗方案大幅延长。

创新制剂拓展给药场景

  肿瘤治疗的靶点与策略不断迭代，而药物能否有效穿透肿瘤屏障，抵达病灶并维持有效浓度，始终是决定治疗效果的关键，这也是药物递送技术研究的方向。申有青及其团队深耕递药高分子研究领域，针对传统递送技术的临床转化痛点提出了全新的主动递送机制，为肿瘤治疗及更多用药场景带来了技术突破。

  申有青指出，传统纳米药物递送主要依赖肿瘤的EPR效应（增强渗透与滞留效应）。这一机制自1986年被提出后，成为纳米药物设计的理论基础，在小鼠肿瘤模型中得到广泛验证。但在临床转化过程中，这一机制存在明显瓶颈。他解释，人体肿瘤的生长是一个缓慢的过程，肿瘤毛细血管的构造完整，孔隙率远低于小鼠模型肿瘤的毛细血管，药物难以从血管渗出进入肿瘤组织，这是传统递送技术面临的第一道门槛。

  即便药物能够渗出血管，肿瘤组织的内部递送依然困难重重。申有青介绍，肿瘤组织致密、间质压力高，即便氧气分子也无法到达距离血管网100至150微米以外的肿瘤组织。因此，尺寸比氧气分子大几十倍甚至上千倍的纳米药物，依赖传统浓度梯度驱动的被动扩散机制很难向肿瘤深层扩散。

  针对这一难题，申有青及其团队跳出传统被动扩散的思路，提出了全新的肿瘤主动递送理念，设计了响应型高分子载体。此类载体进入肿瘤组织后可被肿瘤细胞通过内吞作用摄取，随后肿瘤细胞会通过外排作用将药物释放到细胞外，周边的肿瘤细胞再继续摄取、外排，通过细胞接力的传递方式实现药物在肿瘤组织内的深层渗透。这一机制从原理上突破了被动扩散的局限，使药物无法依靠肿瘤毛细血管的孔隙渗出血管，也不受致密细胞间质的制约，实现肿瘤组织内浸润。

  申有青表示，基于这一机制设计的高分子药物递送系统在多种实体瘤模型中展现出显著的治疗效果。对于150立方毫米的中等体积肿瘤，给药后3天即可实现肿瘤的完全清除，且长期观察未见复发；对于500立方毫米的大体积肿瘤，该递送系统同样能够实现肿瘤彻底清除，在长达80天的观察期内均未出现肿瘤复发的情况。在实体瘤模型中验证了递送效果后，团队将这一技术拓展到间质丰富的难治性肿瘤场景。

  申有青以胰腺癌为例介绍，胰腺癌的肿瘤组织中，肿瘤细胞只占很少一部分，大量的肿瘤相关成纤维细胞构成了致密的间质屏障，传统药物很难渗透进去，治疗效果一直不理想。针对这一问题，团队设计了双酶响应型高分子载体。该载体既可以响应肿瘤细胞过表达的γ-谷氨酰转移酶，也可以响应肿瘤相关成纤维细胞过表达的FAP酶。之后，该载体转换成为带正电荷的高分子载体，诱导肿瘤细胞及其成纤维细胞间进行高效和连续的转胞运（指细胞通过内吞、胞内转运、外排的过程，将物质从细胞的一侧转移到另一侧），实现高效肿瘤浸润并清除胰腺癌肿瘤细胞。

产业发展对新药研发提出更高要求

  陈志南提到，全球的抗体药物市场规模持续增长，中国市场也保持快速扩容态势。另外，产业快速发展也对新药研发的效率与质量提出更高要求。

  传统研发模式面临周期长、成本高、成功率低的挑战，迫切需要新技术赋能研发全流程。陈志南认为，人工智能（AI）技术的融入正在重塑医药研发模式，推动研发进入新阶段。AI可应用于靶点发现、分子设计、药效预测、临床方案优化等多个环节，能够大幅压缩研发时间和降低研发成本，解决传统研发模式中效率低、成本高的痛点。

  在提高纳米药物疗效的同时，申有青团队提出了多能递药高分子的设计思想，以简化递药系统的结构，促进临床转化。他以聚合物-药物键合物为例提出多能基团的概念：仅借助一个多能基团，即可同时实现体内血液长循环、肿瘤血管主动外渗、瘤内渗透与细胞内化的四重功能。其团队合成的聚合物-药物键合物仅包含该多能基团与药物分子，这种结构设计让键合物的可控生产及ADMET（吸收、分布、代谢、排泄与毒性）表征得以实现。基于该技术，团队研发的3个递药系统已在中、美、韩等国获得5项临床批件，目前正处于不同阶段的临床试验中。

  在此基础上，申有青团队进一步将此技术应用于生物大分子的无创透皮递送，研发出具有无创透皮能力的高分子，并将其应用于胰岛素、司美格鲁肽、siRNA（小干扰RNA）及玻尿酸的透皮递送中，说明了其透皮的机制。这一技术突破在生物大分子药物和医美领域或具有较大的应用前景。